ทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 220 สายศรีสะเกษ–ขุขันธ์ เป็นเส้นทางคมนาคมหลักของจังหวัดศรีสะเกษ มีระยะทางรวม 56 กิโลเมตร เชื่อมต่อระหว่างอำเภอเมืองศรีสะเกษกับอำเภอขุขันธ์ โดยเริ่มต้นจากถนนขุขันธ์ (ทางหลวงหมายเลข 221) ในเขตเทศบาลเมืองศรีสะเกษ ผ่านอำเภอวังหิน และไปสิ้นสุดที่ทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 24 ใกล้สี่แยกขุขันธ์ ตลอดเส้นทางมีสถานที่สำคัญหลายแห่ง เช่น ที่ว่าการอำเภอขุขันธ์, ศาลหลักเมืองขุขันธ์, อนุสาวรีย์พระยาไกรภักดีศรีนครลำดวน และ ปราสาทวัดเจ๊กโพธิ์พฤกษ์ นอกจากนี้ยังเป็นที่ตั้งของธนาคาร ไปรษณีย์ และห้างโลตัส สาขาขุขันธ์ รวมถึงตลาดไทวังหิน ซึ่งสะท้อนถึงความสำคัญทางเศรษฐกิจของพื้นที่ ทางหลวงสายนี้แบ่งเขตการควบคุมออกเป็น 2 ตอน เพื่อการดูแลบำรุงรักษาเส้นทางอย่างมีประสิทธิภาพ และถือเป็นเส้นทางยุทธศาสตร์สำคัญสำหรับการเดินทางและการขนส่งระหว่างตัวเมืองกับพื้นที่ตอนใต้ของจังหวัด