Сезон 2021/2022 стал для московского «Спартака» юбилейным — 100-м в истории клуба. Команда заняла лишь 10-е место в чемпионате России, но завоевала Кубок России, что стало главным успехом сезона. Начав путь с квалификации Лиги чемпионов (после серебряных медалей прошлого года), «Спартак» уступил «Бенфике» и вылетел в Лигу Европы, где сенсационно занял первое место в группе с «Наполи», «Лестером» и «Легией». В мае 2021 года команду возглавил португальский тренер Руй Витория, однако старт сезона был неудачным, а спортивный директор Дмитрий Попов покинул клуб из-за конфликта с владельцем Леонидом Федуном и его супругой. К юбилею клуб представил специальную форму от Nike с тиснением в виде кирпичей, посвящённую основателю Николаю Старостину, а с 18 апреля 2022 года игроки выходили в особых юбилейных комплектах. Домашние матчи команда проводила на «Открытие Банк Арене» вместимостью 45 360 зрителей.