In het seizoen 2022/23, het 110e jaar van PSV, kende de club een ingrijpende reorganisatie: Ruud van Nistelrooij werd de nieuwe hoofdtrainer terwijl directeuren Toon Gerbrands en later John de Jong vertrokken (met Earnest Stewart als opvolger). Het seizoen begon succesvol met het winnen van de Johan Cruijff Schaal op 30 juli 2022 door Ajax met 5-3 te verslaan in Amsterdam. In Europa overleefde PSV de Champions League-voorrondes (winst op Monaco), maar strandde in de play-offs tegen Rangers FC, waarna het in de Europa League als tweede in de groep achter Arsenal eindigde en uiteindelijk werd uitgeschakeld door Sevilla. In de KNVB Beker prolongeerde de ploeg de titel en won voor de elfde keer door in de finale Ajax na strafschoppen (3-2) te verslaan. In de Eredivisie eindigde PSV op een teleurstellende tweede plaats, zeven punten achter kampioen Feyenoord, maar zes voor Ajax. Het seizoen eindigde echter in onrust, want op 24 mei 2023 stapte Van Nistelrooij per direct op, waarop assistent Fred Rutten de laatste competitiewedstrijd tegen AZ leidde.