Peringkat Kumpulan Piala AFC 2021 dijadualkan berlangsung dari 14 Mei hingga 28 Jun 2021, dengan 39 pasukan pada mulanya menyertai cabutan, namun hanya 37 pasukan yang bertanding selepas pengunduran pasukan dari Oman dan Myanmar. Cabutan rasmi telah diadakan pada 27 Januari 2021 di Kuala Lumpur, membahagikan pasukan kepada sembilan kumpulan (A hingga J) merangkumi lima zon utama iaitu Asia Barat, ASEAN, Asia Tengah, Asia Selatan dan Asia Timur. Perlawanan dimainkan secara satu pusingan di lokasi berpusat seperti Stadium Al Muharraq di Manama, Stadium Raja Abdullah II di Amman, dan Stadium Pamir di Dushanbe bagi mengurangkan perjalanan rentas sempadan. Pemenang setiap kumpulan serta naib juara terbaik dari Zon Asia Barat dan ASEAN akan mara ke peringkat kalah mati, sekali gus menentukan slot ke perlawanan akhir. Menariknya, kerana Kumpulan A hanya mengandungi tiga pasukan, keputusan menentang pasukan tempat ke-4 dalam kumpulan lain tidak dikira dalam ranking naib juara Zon Asia Barat, menjadikan persaingan lebih strategik dan sengit.