El Gran Premio de San Marino de Motociclismo de 1981 se disputó el 12 de julio en el Autodromo Enzo e Dino Ferrari, siendo la décima prueba de la temporada y la primera ocasión en que este evento entraba en el calendario del Campeonato Mundial.

En la categoría de 500cc, el italiano Marco Lucchinelli logró su cuarta victoria del año (tercera consecutiva), consolidando su liderato, mientras que su principal rival por el título, el estadounidense Kenny Roberts, fue baja por una intoxicación alimentaria que afectó a toda su familia.

En 250cc, el alemán Anton Mang sumó su sexta victoria de la campaña, aunque la jornada se tiñó de luto por el trágico fallecimiento del piloto Sauro Pazzaglia en un accidente que también truncó las esperanzas de título del venezolano Carlos Lavado, quien se perdería varios Grandes Premios.

La categoría de 125cc fue para el italiano Loris Reggiani, que se impuso en el podio al español Ángel Nieto y al también italiano Pier Paolo Bianchi.

Finalmente, en 50cc, el español Ricardo Tormo se coronó campeón mundial con una carrera de antelación al ganar la prueba, completando el cajón los neerlandeses Henk van Kessel y Theo Timmer.