A 2010-es US Open férfi egyes tornáján a címvédő Juan Martín del Potro nem védhette meg címét, mivel májusi műtétje után csak augusztusban kezdett edzeni, így kénytelen volt távol maradni. Ezzel ő lett az open era harmadik olyan címvédője, aki kihagyta a következő évi tornát – korábban Ken Rosewall (1971) és Pete Sampras (2003) járt hasonlóan. A verseny fő esélyesei a svájci Roger Federer és a spanyol Rafael Nadal voltak, ám Federer az elődöntőben vereséget szenvedett a szerb Novak Đoković-tól. A döntőben Đoković négy játszmában kapott ki Nadaltól, aki ezzel megszerezte első US Open-trófeáját. Ez a siker egyben a karrier Grand Slam teljesítését is jelentette Nadal számára, hiszen korábban már megnyerte a Roland Garrost, Wimbledont és az Australian Opent is.