สโมสรฟุตบอลศรีสะเกษ ก่อตั้งขึ้นในปี พ.ศ. 2542 ในชื่อ "ศรีสะเกษ สตีลร็อก" และคว้าแชมป์ไทยแลนด์โปรวินเชียลลีกได้ในปีแรก ต่อมาเปลี่ยนชื่อเป็น "ศรีสะเกษ เมืองไทย เอฟซี" และเข้าสู่ระบบลีกอาชีพ จนเลื่อนชั้นสู่ไทยพรีเมียร์ลีกในปี 2553

ในปี 2555 สโมสรย้ายไปอยู่จังหวัดอุบลราชธานีและเปลี่ยนชื่อเป็น "อีสาน ยูไนเต็ด" แต่ถูกสั่งพักการแข่งขันในปี 2556 เนื่องจากปัญหาปลอมแปลงเอกสาร ต่อมาได้ย้ายกลับมาที่ศรีสะเกษและกลับมาใช้ชื่อเดิมในปี 2557

จุดเด่นสำคัญคือในปี 2558 สโมสรสร้างประวัติศาสตร์เข้าถึงรอบชิงชนะเลิศโตโยต้า ลีกคัพ แต่แพ้บุรีรัมย์ ยูไนเต็ด 0-1 ต่อมาสโมสรต้องตกชั้นหลายครั้ง และในปี 2565 ศาลปกครองมีคำพิพากษาให้คืนสิทธิ์แก่สโมสร