Η επαρχία της Παλαιστίνης Συρίας ιδρύθηκε το 135 μ.Χ. από τον αυτοκράτορα Αδριανό, μετά την καταστολή του Τρίτου Ιουδαϊκού Πολέμου, γεγονός που σηματοδότησε τη ριζική αναδιοργάνωση της περιοχής. Ο ιουδαϊκός πληθυσμός εκδιώχθηκε από την Ιουδαία και εγκαταστάθηκε κυρίως στη Γαλιλαία, με επίκεντρο την Τιβεριάδα, όπου ο πατριάρχης και το Συνέδριό του διαχειρίζονταν την εσωτερική αυτονομία και τις αποκατασταθείσες θρησκευτικές ελευθερίες, όπως η απαλλαγή από την αυτοκρατορική λατρεία. Παράλληλα, οι πόλεις της Ιουδαίας μετονομάστηκαν και εποικίστηκαν από μη Ιουδαίους (η Σεπφωρίς έγινε Διοκαισάρεια, η Λύδδα Διόσπολις), ενώ ιδρύθηκαν ρωμαϊκές αποικίες όπως η Σεβαστή, με τους Σαμαρείτες να υφίστανται αυστηρή μεταχείριση και ανέγερση ειδωλολατρικού ναού στο όρος Γεριζίμ. Ο διάδοχος του Αδριανού, Αντωνίνος Ευσεβής, επανέφερε το έθιμο της περιτομής, κρίνοντας την απαγόρευσή του ιδιαίτερα επικίνδυνη, ενώ η επαρχία ενσωματωνόταν συχνά στη γειτονική Συρία για διοικητικούς λόγους. Κατά τη διάρκεια των αιώνων, τη διοίκηση ανέλαβαν γνωστοί αξιωματούχοι όπως ο Φλάβιος Βοηθός, προσωπικός φίλος του γιατρού Γαληνού, και ο Ερούκιος Κλάρος, των οποίων οι θητείες μαρτυρούνται από επιγραφές που διασώζουν την παλιά ονομασία της επαρχίας. Τέλος, από την εποχή των Σεβήρων και εξής, οι πειθαρχικές εξουσίες των πατριαρχών ενισχύθηκαν σημαντικά, διαμορφώνοντας την κοινωνική και θρησκευτική ζωή της περιοχής μέχρι την ύστερη ρωμαϊκή περίοδο.