Musim 2021-2022 menjadi momen bersejarah bagi FC Barcelona karena untuk pertama kalinya sejak 2003-2004, mereka harus tampil tanpa bintang utamanya, Lionel Messi, yang hengkang ke Paris Saint-Germain (PSG) pada 10 Agustus 2021 setelah kontraknya tidak diperpanjang akibat kendala finansial dan regulasi ketat La Liga. Klub pun melakukan perombakan besar-besaran dengan mendatangkan pemain-pemain gratis seperti Sergio Agüero, Eric García, dan Memphis Depay, sambil melepas sejumlah pemain seperti Junior Firpo, Carles Aleñá, dan Ilaix Moriba untuk menyeimbangkan keuangan. Di awal musim, performa mereka cukup menjanjikan dengan kemenangan telak 4-2 atas Real Sociedad, hasil imbang 1-1 melawan Athletic Bilbao, dan kemenangan 2-1 atas Getafe di laga-laga perdana La Liga. Pada hari terakhir bursa transfer (31 Agustus), mereka juga meminjamkan Antoine Griezmann ke Atlético Madrid dan menjual Emerson ke Tottenham Hotspur. Musim ini menandai era baru tanpa Messi, di mana tim harus beradaptasi dengan skuad yang lebih muda dan hemat, namun tetap berjuang di La Liga, Copa del Rey, Piala Super Spanyol, dan Liga Champions UEFA.