Сезон 2021 года стал 102-м в истории НФЛ и стартовал 9 сентября с победы «Тампа-Бэй» над «Далласом» (31:29), а главным нововведением стало расширение регулярного чемпионата с 16 до 17 игр. В этом сезоне были установлены значимые рекорды: кикер «Балтимора» Джастин Такер забил самый дальний филд-гол в истории лиги (66 ярдов), а Том Брэди стал лидером по пассовым ярдам за всю историю НФЛ. Среди ярких событий — международные матчи в Лондоне, где «Джексонвилл» вырвал победу над «Майами» филд-голом на последней секунде, а также традиционные игры в День Благодарения и на Рождество. Не обошлось и без изменений: несколько стадионов сменили названия из-за продажи прав на нейминг (например, стадион «Канзас-Сити» стал GEHA Field, а «Нью-Орлеана» — Caesars Superdome). Также запомнился курьёзный рекорд «Кливленда», который проиграл, набрав более 40 очков и не совершив потерь, а кикеры лиги установили антирекорд по промахам с экстрапоинтов за одну неделю.