แมนเชสเตอร์ยูไนเต็ด เริ่มต้นฤดูกาล 2015–16 ด้วยการทัวร์ปรีซีซั่นที่สหรัฐอเมริกา และเปิดหัวพรีเมียร์ลีกด้วยชัยชนะ 1–0 เหนือทอตนัมฮอตสเปอร์ จากการทำเข้าประตูตัวเองของไคล์ วอล์กเกอร์ ต่อมาพวกเขาขึ้นนำเป็นจ่าฝูงชั่วคราวหลังชนะแอสตันวิลลา 1–0 โดยอัดนัน ยานูไซ ยิงประตูแรกในรอบกว่าสองปี

ในเอฟเอคัพ รอบสาม พวกเขาจับสลากได้พบกับเชฟฟีลด์ ยูไนเต็ด ขณะที่ยูฟ่าแชมเปียนส์ลีกต้องผ่านรอบเพลย์ออฟโดยพบกับกลึบบรึคเคอ อย่างไรก็ตาม ในรอบแบ่งกลุ่มพวกเขาจบเพียงอันดับ 4 ทำให้ต้องตกไปเล่นยูโรปาลีก และเอาชนะมิดทิลแลนด์รวมสองนัด 6–3 สุดท้ายในรอบ 16 ทีมยูโรปาลีก พวกเขาต้องพบกับลิเวอร์พูล คู่ปรับตลอดกาล นับเป็นการพบกันครั้งแรกในเวทียุโรปของทั้งสองสโมสร