Fabio Quartararo mencetak sejarah sebagai juara dunia MotoGP 2021—pembalap Prancis pertama yang menjuarai kelas utama, sekaligus non-Spanyol pertama sejak Casey Stoner pada 2011. Ia mengunci gelar di seri ketiga terakhir setelah meraih lima kemenangan balapan. Musim ini juga menjadi saksi kemenangan perdana Francesco Bagnaia dan Jorge Martín (rookie of the year), sementara Ducati merebut gelar konstruktor dua tahun beruntun dan juara tim pertama sejak 2007. Marc Márquez kembali dari cedera panjang dan memenangkan tiga balapan, sedangkan Valentino Rossi mengumumkan pensiun setelah 22 musim di kelas utama. Total delapan pembalap berbeda menjuarai Grand Prix sepanjang musim. Dengan dominasi Yamaha dan Ducati di awal, persaingan berakhir dengan Bagnaia di posisi kedua dan Joan Mir di ketiga klasemen akhir.