باشگاه فوتبال استقلال تا سال ۲۰۲۳ در ۱۲ دوره از ۲۱ دوره لیگ قهرمانان آسیا حضور داشته و تنها تیم ایرانی است که در فرمت پیشین این رقابتها (جام باشگاههای آسیا) موفق به کسب دو عنوان قهرمانی شده است. این تیم در تازهترین حضور خود در لیگ نخبگان آسیا (۲۰۲۴-۲۰۲۵) به نخستین تیمی تبدیل شد که از مرحله گروهی صعود میکند و گلهای علیرضا کوشکی و محمدرضا آزادی نقش کلیدی در این موفقیت داشتند. عملکرد استقلال در ادوار مختلف این مسابقات فراز و نشیبهای زیادی داشته؛ از حذف در مرحله گروهی در دورههای اول، هفتم و نهم گرفته تا محرومیت در دوره پنجم به دلیل ثبت نکردن بهموقع بازیکنان. بهترین نتیجه این تیم در فرمت جدید لیگ قهرمانان آسیا، رسیدن به مرحله نیمهنهایی در دوره یازدهم (۲۰۱۳) بود که با شکست مقابل افسی سئول همراه شد. در دوره پانزدهم (۲۰۱۷)، استقلال پس از صعود به مرحله یکهشتم نهایی، شکست سنگینی مقابل العین امارات متحمل شد که به عنوان یکی از تلخترین نتایج تاریخ آسیایی باشگاه ثبت شده است. با وجود حذفهای زودهنگام در برخی دورهها، استقلال در دورههای هشتم و دهم نیز به مرحله حذفی رسید اما بهترتیب مقابل الشباب و سپاهان متوقف شد و کارنامه آسیایی این باشگاه ترکیبی از افتخارات تاریخی و ناکامیهای مقطعی است.